Реши задачу. Ёжик получил в подарок от Белки грибочки, а Зайчик морковку. Посчитай сколько грибочков получил Ёжик, а сколько морковки Зайчик. У кого больше овощей?

Помоги Лисёнку посчитать и сравнить сколько на картинке клубники, а сколько бананов. Чего больше, чего меньше?

Лисёнок пошёл в лес собирать грибы и на полянке увидел лисички и мухоморы.

больше? нужный знак.

Каких грибов Поставь

В математике есть ещё один важный знак. Посмотри на картинку. Посчитай, сколько стручков гороха справа и слева.

Стручков поровну, по 12 штук. Между нами нужно поставить знак «равно». Вот так он выглядит

Знак «равно»

Теперь Вы знаете, что в математике есть три важных знака: «больше» «меньше» «равно»

Тренажеры по математике 2 класс (задачи и примеры)

 В математике, конечно же, важно уметь думать и мыслить логически, но не менее важна в ней практика. Половина ошибок на экзаменах по математике делается из-за неправильного вычисления простых действий с числами — сложение, вычитание, умножение, деление. А отработать эти навыки важно еще в начальной школе. Чтобы ничего не упустить, необходимо систематически заниматься с ребенком по специальным тетрадям — тренажерам. Они позволяют отработать математические навыки и умения и довести их до автоматизма. Тренажеры разнообразные, не обязательно скачивать их все, достаточно одного-двух понравившихся. Пособия можно использовать в работе с младшими школьниками не зависимо от программы, по которой ведется обучение.

Один из самых важных моментов математики за 2 класс — отработать до автоматизма таблицу умножения. Отводим этой теме целую страницу. Чтобы перейти на нее и скачать тренажер на таблицу умножения, кликните по картинке:

Далее для ознакомления приведем список пособий, которые возможно купить в книжных магазинах. Пособия расположены сверху вниз в порядке увеличения сложности.

Математика. Решаем примеры с переходом через десяток.

Тетрадь для отработки навыков сложения и вычитания с переходом через десяток. Не просто примеры, а интересные игры и задания. 

Карточки-задания. Математика. Сложение и вычитание. 2 класс

Удобные карточки для учителя второклашек. 2 варианта на сложение и вычитание одного вида. Подойдут для организации самостоятельной работы по математике в зависимости от продвижения по программе.

Математика. Сложение и вычитание в пределах 20. 1-2 классы. Е.Э.Кочурова

В разных курсах математике тема сложения и вычитание в пределах 20 изучается или в конце 1 класса, или в начале 2-го. В любом случае пособие поможет закрепить изученные способы манипуляций с числами, в некоторых заданиях эти способы представлены в виде своеобразных подсказок. В ходе самостоятельной работы с тетрадью ребенок ориентируется на образец выполнения и алгоритмические предписания. Умение пользоваться такими подсказками в учебе позволит ученику не только находить и использовать нужную информацию в ходе выполнения задания, но и осуществлять самопроверку. 

Начинается тетрадь с отработки навыков сложения и вычитание в пределах 10, эта часть подойдет и для первоклашек.

Математика тренажерная тетрадь для 2 класса

Тетрадь содержит не только примеры на сложение и вычитание, но и перевод единиц друг в друга, и сравнение результатов вычисления (больше-меньше).

3000 примеров по математике (счет в пределах 100 часть 1)

Тренажер со счетом на время. Время засекать на решение одной колонки примеров и записывать внизу в окошечке. Обратите внимание на колонки, которые ребенок решал более 5 минут, значит у него возникли сложности по этому виду примеров. Приведены примеры на сложение и вычитание в пределах десяти и с переходом через десяток,  сложение и вычитание десятков, манипуляции в пределах сотни.

Счет от 0 до 100

В этой прописи дается много примеров на сложение и вычитание, чтобы закрепить навыки устного счета в пределах 100.

Считаем правильно. Рабочая тетрадь по математике. Г.В.Белых

Тетрадь также выполнена в виде тренажера, сплошные примеры и уравнения.  Начинается со счета в пределах десяти, далее — в пределах сотни (сложение, вычитание, умножение и деление), заканчивается сравнением уравнений (примеры со знаками больше, меньше, равно).

Пособия пригодятся и учителям начальных классов в их работе, и родителям для занятий дома с детьми, в частности, в летние каникулы. Задания разных уровней сложности позволят осуществить дифференцированный подход к обучению.

А еще у нас есть отличный онлайн тренажер по математике! Родителям не нужно ничего распечатывать и проверять, все это за вас совершенно бесплатно сделаем мы! Выбирайте режим и вперед >>

Математика 1 клас знаки більше менше дорівнює презентація

Скачать математика 1 клас знаки більше менше дорівнює презентація rtf

Презентация к уроку математики в 1 классе ПНШ `Знаки больше, меньше, равно`. Матем 1 класс designflorgroup.ru Скачать 4 Мб. ОБСУЖДЕНИЕ. Комментариев пока нет. Прокомментируйте! Выскажите Ваше мнение. Презентація на урок Математика скачати.  Презентація з математики в 1 класі має на меті навчити дітей порівнювати групи предметів за кількістю їх елементів, ознайомити та пояснити значення знаків «», формувати вміння використовувати знаки «» для порівняння чисел.

Перегляд матеріалу. Отримати код. ‹‹ ‹ › ›› 42 1. Опис презентації окремими слайдами: Слайд № 1. Менше. Слайд № 2. Більше. Слайд № 3. Більше Менше. Слайд № 4. Більше Менше. Слайд № 5. 5 3. «Моя математика» 1 класс.

Тема урока: «Отношения больше, меньше». Меньше или больше. Урок математики 5 класс. Неравенства. Знаки «» Больше на Меньше на На сколько больше На сколько меньше На сколько больше или меньше. 1 класс. Слушать и скачать mp3 Знаки Больше Меньше Равно 1 Класс Презентация. Размер: MB, Длительность: 5 мин и 3 сек, Битрейт: Kbps.

Знаки больше меньше и равно Математика 1 класс 7 Инфоурок — Поиск музыки онлайн на Mp3itune, скачивайте музыку без ограничений!  Учимся сравнивать Знаки больше меньше равно Математика 1 класс Подготовка к школе. MB Слушать. Скачать. Знаки больше меньше и равно Математика 1 класс 7 Инфоурок. MB Слушать. Скачать. Математика Знаки больше меньше равно. MB Слушать. Скачать. знаки больше меньше равно 1 класс презентация.

MB 1. Слушать. Скачать. Презентация на тему Математика 1 класс «Знаки больше, меньше, равно» из раздела Разное. Доклад-презентацию можно скачать по ссылке внизу страницы. Эта презентация для класса содержит 34 слайдов. Для просмотра воспользуйтесь удобным проигрывателем, если материал оказался полезным для Вас — поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте наш сайт презентаций designflorgroup.ru в закладки!

Главная. Разное. Математика 1 класс «Знаки больше, меньше, равно». Слайды и текст этой презентации. Слайд 1. Текст слайда: 1 класс. Математика. Знаки: «>» (больше), «меньше), «=» (равно). Сла.

— Для того чтобы не писать слова «больше», «меньше», «равно» математики договорились обозначать их специальными знаками. Так слово «больше» мы будем обозначать знаком «>».

Посмотрите. На, что он похож? (На клювик птички). Вы должны запомнить, что острие знака всегда показывает на меньшее число. — Прочитаем запись (три больше двух): 3 > 2. -Что мы можем сказать про число мухоморов? (Их два).  Презентация по теме » Математический Наурыз». Уже есть аккаунт. Регистрация. Презентация к уроку математики в 1 классе по теме «Знаки сравнения «больше», «меньше», «равно». Урок был проведен 6 октября года. Презентация к уроку. Скачать презентацию к уроку.  Если Вы продолжите использовать сайт, мы будем считать что Вас это designflorgroup.ru Больше информации.

Знаки: > (больше), меньше), предмет презентации: Математика. Этот материал содержит 33 слайдов. Красочные слайды и илюстрации помогут Вам заинтересовать свою аудиторию.

Для просмотра воспользуйтесь проигрывателем, если материал оказался полезным для Вас — поделитесь им с друзьями с помощью социальных кнопок и добавьте наш сайт презентаций designflorgroup.ru в закладки! Главная. Математика. 1 класс. Математика. Знаки: > (больше), меньше). Слайды и текст этой презентации. Слайд 1. Текст слайда: 1 класс. Математика.  Знак ставится так, чтобы большее число находилось с той стороны, где расстояние между концами больше.

Слайд Текст слайда.

Похожее:

уроков «Больше, чем меньше, чем» для первого класса

Сравнивать числа в K / 1 с использованием символов «больше» и «меньше» может быть непросто! Молодые студенты часто путают символы и борются с концепцией. Эти три урока «Больше, чем» для детского сада и первого класса помогут вам научить своих учеников уверенно сравнивать числа.

Используйте эти идеи для уроков со всем классом, в математической группе с гидом или для отдельных учеников, которым требуется дополнительная помощь в овладении этим конкретным навыком.

Посмотрите это видео, чтобы услышать, как я расскажу о каждом уроке, или прочитайте о них ниже!

Урок первый: используйте слова перед символами

Материалы:

• 2 бумажные тарелки
• маленькие конфеты
• каталожные карточки
• маркер
• больше, меньше, равно карт

Начните с демонстрации студентам двух тарелок конфет. Сделайте так, чтобы на тарелке слева явно было больше конфет, чем на правой.Спросите студентов, смогут ли они съесть конфеты с одной из двух тарелок, какую из них они выберут и почему.

Здесь я рискну и скажу, что ученики выберут тарелку с наибольшим количеством конфет. Кто не хочет больше конфет, правда ?!

Теперь спросите своих учеников, откуда они узнали, что на тарелке больше всего конфет. Они, вероятно, скажут что-то вроде «Похоже, на ней было больше конфет» или «Я мог сказать, что на этой тарелке было больше конфет, чем на другой.”

Укажите, что они сравнили два количества конфет. Объясните: когда мы сравниваем числа или суммы, мы решаем, является ли одно больше, меньше или равно другому. Когда мы смотрим на тарелки, мы видим, что количество слева больше, чем количество справа.

Подсчитайте количество конфет на каждой тарелке и запишите это на карточке под тарелкой. Поместите карточку со словами «больше чем» между двумя числами. Прочтите сравнение, используя слова и числа.

Сделайте еще такие примеры, используя разное количество конфет. Подсчитайте количество конфет на каждой тарелке и запишите это на карточке внизу. Поместите написанные слова между числами и прочтите сравнения.

Наконец, предложите учащимся попрактиковаться в сравнении чисел, используя слова «больше чем», «меньше чем» и «равно». Использование фраз сначала помогает учащимся, когда символы вводятся позже. Это также приучает их читать сравнения слева направо, то есть так читаются неравенства.

А как насчет лиц, не читающих?

Даже несмотря на то, что не читающие сами не смогут прочитать слова, я все же думаю, что для них важно услышать и понять язык сравнения, прежде чем они увидят символы. Вот несколько способов поддержать их:

• В практических задачах используйте фразы в одном и том же порядке каждый раз, чтобы они знали шаблон.
• Укажите начальные звуки в словах больше, меньше и равно, чтобы помочь им понять слова.
• Добавьте слова «больше», «меньше» и «равно» в свой список слов для изучения учащимися.
• Прочтите им фразы вслух.

Урок второй: введение символов>,

Теперь пора ввести символы>, <и =. Студенты, вероятно, знакомы с символом равенства из задач на сложение и вычитание. Два других символа могут быть немного сложными!

Материалы

Используйте конфеты и тарелки из предыдущего урока, вставив карточки со словами.Используйте карточки со словами для сравнения сумм.

Объясните студентам, что сравнение чисел заняло бы действительно много времени, если бы нам всегда приходилось записывать фразы «больше чем», «меньше чем» или «равно» каждый раз. К счастью, математики придумали символы, которые можно использовать в качестве сокращенного пути!

Многие учителя используют метод «аллигатор ест большее число» для обучения символам> и <. Это забавный и вполне приемлемый метод.Собственно говоря, именно так мой сын запоминает, что есть что!

К сожалению, я считаю, что этот трюк работает не со всеми учениками. У моей дочери ничего не вышло. Хотя я знал, что у нее есть концепция сравнения чисел, она часто спрашивала меня: «В каком направлении идет символ больше?».

Я учу так:

Символ «больше» всегда указывает на справа . Легкий способ запомнить это — произнести первые две буквы в gr eater, gr , что означает « g o r ight».Для учащихся, которым требуется визуальное напоминание, символ «больше» выглядит как форма, образованная большим и указательным пальцами на их правой руке . Когда учащиеся рисуют символ «больше», они сначала «идут вправо», а затем снова влево, чтобы создать форму.

Символ «меньше» всегда указывает на слева . Легкий способ запомнить это — произнести первую букву в l ess, l , что означает « l eft». Символы «меньше чем» похожи на форму большого и указательного пальцев левой руки и .Когда учащиеся рисуют символ «меньше», они сначала идут влево, а затем снова вправо, чтобы создать форму.

Завершите несколько примеров с конфетами и бумажными тарелками, как в предыдущем уроке, каждый раз заменяя фразы символами.

Потренируйтесь вместе читать неравенства, указывая на то, что они читаются слева направо, как предложение. Попросите учащихся определить большее или меньшее число в сравнении.

Урок третий: Сравните числа с помощью символов>,

Материалы:

• маленькая картонная буква «V»

Просмотрите символы «больше» и «меньше», представленные на предыдущем уроке.

Забавный практический способ для студентов попрактиковаться в сравнении чисел — использовать осязаемый символ «больше или меньше». Я купил маленькую картонную букву «V» в магазине товаров для рукоделия за 1 доллар. Если вы повернете его вправо или влево, он волшебным образом превратится в символ больше или меньше!

Положите магниты на спинку, поместите ее на магнитную доску и позвольте учащимся использовать ее для сравнения чисел. Вы можете попросить учащихся написать два числа, а затем поместить между ними символ, чтобы неравенство было истинным.Другой вариант — дать учащимся число на одной стороне неравенства, а затем они напишут другое число и повернут символ в правильном направлении.

Чтобы узнать больше о способах, позволяющих студентам попрактиковаться в сравнении чисел, ознакомьтесь с моим сообщением в блоге «Пять забавных способов сравнения чисел». Я делюсь активностями, которые включают:

• Еще один практический символ больше, меньше (из гибкой соломинки для питья!)
• Номер охоты за мусором
• Как сделать штамп больше, меньше
• Активность генератора случайных чисел
• Спин, чтобы добиться неравенства

Эта ссылка ведет к бесплатному видео для сравнения чисел в моем магазине TPT.Постеры доступны бесплатно вместе с видео.

Загрузите плакаты, нажав кнопку «Загрузить», где написано «Сопроводительный документ включен».

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Лечение

Лечение ПНГ направлено на конкретные симптомы, которые присутствуют у каждого человека, и включает множество различных терапевтических вариантов.

В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило орфанный препарат Солирис (экулизумаб) для лечения ПНГ. Это первый препарат, одобренный для лечения этого заболевания. Солирис не лечит ПНГ, но останавливает распад красных кровяных телец и может снизить риск тромбоза и улучшить общее качество жизни. Soliris работает, блокируя систему комплемента в организме, которая непреднамеренно разрушает эритроциты ПНГ. Поскольку Soliris блокирует часть естественной иммунной системы организма, он увеличивает риск менингококковых инфекций.Поэтому пациенты должны быть вакцинированы менингококковой вакциной не менее чем за две недели до получения первой дозы Солириса.

В 2009 году национальное агентство здравоохранения Канады, Health Canada, одобрило использование Soliris для лечения пациентов с ПНГ в Канаде.

В 2018 году FDA одобрило Ultomiris (равулизумаб) для лечения гемолиза ПНГ. Равулизумаб действует аналогично экулизумабу, и было показано, что он клинически не уступает экулизумабу.Равулизумаб назначают каждые восемь недель, а экулизумаб — каждые две недели.

Дополнительное лечение ПНГ является симптоматическим и поддерживающим и варьируется в зависимости от возраста человека, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, тяжести ПНГ и степени недостаточности костного мозга.

Некоторые люди с ПНГ получают добавки фолиевой кислоты (фолиевой кислоты), чтобы обеспечить достаточное количество фолиевой кислоты, поскольку потребность в ней возрастает, когда костный мозг пытается компенсировать гемолитическую анемию ПНГ путем увеличения производства красных кровяных телец (эритропоэза) в кости. костный мозг.Дополнительное железо следует давать людям с дефицитом железа, который может возникнуть из-за разрушения красных кровяных телец и, как следствие, потери железа с мочой.

Некоторые врачи предлагают, чтобы люди с симптомами гемолиза получали лечение стероидами, такими как преднизон, потому что считается, что такое лечение замедляет скорость разрушения эритроцитов. Однако лечение стероидами, такими как преднизон, является спорным, потому что стероидная терапия полезна не для всех и может вызвать серьезные побочные эффекты, особенно если терапия продолжается в течение длительного времени.

Может быть назначен прием препаратов, блокирующих образование тромбов (антикоагулянтная терапия). Некоторым людям может быть назначена длительная антикоагулянтная терапия. Следует строго контролировать использование антикоагулянтов из-за риска чрезмерного кровотечения из-за низкого количества тромбоцитов у некоторых людей.

Людей с синдромом Бадда-Киари можно лечить тромболитической терапией, при которой определенные лекарства используются для разрушения или растворения тромбов. Такое лечение требует опыта в управлении потенциальными побочными эффектами этих препаратов, поскольку риск побочных эффектов (особенно кровотечения) велик.

Единственной лечебной терапией для людей с ПНГ является трансплантация костного мозга. Однако из-за риска заболеваемости и смертности он предназначен для лиц с серьезными осложнениями, такими как тяжелая недостаточность костного мозга или повторяющееся, опасное для жизни образование тромба. Специфической формой трансплантации костного мозга, наиболее часто используемой при лечении ПНГ, является аллогенная трансплантация костного мозга. Во время аллогенной трансплантации костного мозга костный мозг пораженного человека обычно разрушается химиотерапией, облучением или обоими методами и заменяется здоровым костным мозгом, полученным от донора.Донорский костный мозг внутривенно пересаживается в организм, где он попадает в костный мозг и в конечном итоге начинает производить новые клетки крови. Лучшим вариантом для трансплантации костного мозга является идентичный близнец или брат с идентичным типом HLA. Однако у некоторых людей необходим поиск неродственного подходящего донора. Трансплантация костного мозга может вылечить основную дисфункцию костного мозга и устранить дефектные стволовые клетки ПНГ.

Препараты Солирис и Ултомирис не влияют на основную дисфункцию костного мозга, от которой страдают многие люди с ПНГ.Людям с тяжелой недостаточностью костного мозга можно назначать иммуносупрессивную терапию. Лица с приобретенной апластической анемией положительно отреагировали на эту форму лечения, при которой используются определенные лекарства для подавления активности иммунной системы. Эта форма лечения может быть полезной в случаях ПНГ, в которых преобладает недостаточность костного мозга. Хотя иммуносупрессивная терапия может восстановить функцию костного мозга, она не уничтожает клон ПНГ. Двумя наиболее часто используемыми иммунодепрессантами, назначаемыми отдельно или в комбинации, являются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин.

Некоторым людям с ПНГ с низким количеством клеток крови можно лечить переливаниями крови. Это лечение состоит из переливания эритроцитов для коррекции анемии, переливания тромбоцитов для лечения или предотвращения серьезного кровотечения и антибиотиков для лечения или профилактики инфекций. Пострадавшие люди, которые подходят для трансплантации костного мозга, по возможности не должны получать переливание крови, поскольку переливание крови снижает шансы на успешную трансплантацию.

Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение искусственными (синтетическими) факторами роста.Факторы роста — это белки, обычно присутствующие в организме, которые стимулируют костный мозг производить клетки крови. Эритропоэтин (ЭПО) — это фактор роста, вырабатываемый почками, который стимулирует костный мозг к образованию красных кровяных телец. Эпоген®, Прокрит® и Аранесп® являются формами эритропоэтина. Терапия факторами роста красных кровяных телец может уменьшить потребность в переливании крови. Люди с ПНГ с низким уровнем лейкоцитов могут получать факторы роста, такие как гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF), который стимулирует костный мозг вырабатывать гранулоциты (тип лейкоцитов, который борется с бактериальными инфекциями).

Некоторые люди с ПНГ могут получать лечение андрогенами — мужскими гормонами, которые стимулируют костный мозг производить эритроциты. Андрогенная терапия, такая как даназол, может помочь улучшить симптомы анемии.

Многопрофильная дискуссия — Гематология и онкология

Abstract: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое, но потенциально смертельное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, вызванное мутацией в гене PIG-A , который придает чувствительность к комплемент-опосредованному лизису для всех линий клеток крови.Апластическая анемия тесно связана с ПНГ, и примерно у 20% пациентов с апластической анемией на момент постановки диагноза имеется сопутствующая ПНГ. Было высказано предположение, что связь между ПНГ и апластической анемией возникает из-за частично перекрывающейся этиологии. Важно проверять наличие ПНГ у пациентов с апластической анемией не только для установления наличия клонов ПНГ, но также потому, что присутствие клеток ПНГ связано с лучшим ответом на иммунотерапию. Ранняя диагностика ПНГ с помощью проточной цитометрии периферической крови имеет важное значение для улучшения прогноза пациента.Другие тесты для установления диагноза ПНГ включают полный подсчет клеток крови, количество ретикулоцитов, концентрацию лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, фракционированный билирубин и гаптоглобин, а также оценку костного мозга и цитогенетический анализ. Симптомы ПНГ связаны с гемолитической анемией, недостаточностью костного мозга и тромбозом, тогда как симптомы апластической анемии возникают из-за цитопении. Поскольку ПНГ включает клональную экспансию мутировавших клеток, ранняя фаза болезни сопровождается незначительными симптомами или их отсутствием.По мере роста клональной популяции многие пациенты будут испытывать такие симптомы, как усталость, головная боль, боль в животе и эпизоды темной мочи.

Патофизиология пароксизмальной ночной гемоглобинурии и апластической анемии

Барт Ли Скотт, доктор медицины
Доцент медицины, отделение онкологии
Вашингтонский университет
Директор отдела гематологии и гематологических злокачественных новообразований
Альянс по лечению рака Сиэтла
Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона
Сиэтл, Вашингтон

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это приобретенное заболевание стволовых клеток, характеризующееся клональной экспансией клеток крови, которые очень чувствительны к лизису, опосредованному комплементом.Хотя точная частота ПНГ неизвестна, британское исследование показало, что ежегодная заболеваемость составляет 0,13 случая на 100 000 жителей, а предполагаемая 15-летняя распространенность — 1,59 случая на 100 000 жителей. ¹ ПНГ — гемолитическая анемия. Клональная экспансия происходит в мутировавших гемопоэтических стволовых клетках, которые склонны к лизису, опосредованному комплементом. Клетки PNH имеют приобретенную мутацию гена фосфатидилинозитолгликана класса A ( PIG-A ), которая приводит к снижению экспрессии или полной потере якоря гликозилфосфатидилинозитола (GPI) (Рисунок 1).В нормальных клетках GPI-якорь связывает белки, такие как CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса [MIRL]) и CD55 (фактор, ускоряющий распад [DAF]), к поверхности клетки, защищая клетки от лизиса, опосредованного комплементом. Клетки, несущие мутацию PIG-A , лишены CD59 и CD55 и, таким образом, чрезвычайно чувствительны к лизису в присутствии активированного комплемента. Поскольку мутация PIG-A происходит в стволовых клетках, клетки фенотипа PNH возникают в красных кровяных тельцах, тромбоцитах и ​​лейкоцитах, включая гранулоциты и моноциты.Хотя клоны ПНГ изначально представляют собой мизерную долю клеток крови, клоны могут увеличиваться в размерах и в конечном итоге обгонять нормальные клетки. Клинические особенности ПНГ являются результатом высокого уровня комплемент-опосредованного лизиса клонов ПНГ, а также внутрисосудистого высвобождения гемоглобина. ² Последнее связано с дисфункцией почек и истощением оксида азота, который играет роль в функции гладких мышц. ПНГ в целом характеризуется гемолитической анемией, тромбозом и гипоцеллюлярностью костного мозга.Симптомы пациента могут включать усталость, одышку, синяки или кровотечение, головные боли, боль в груди или животе, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию и приступы темной мочи.

Апластическая анемия возникает из-за недостаточности костного мозга, которая охватывает все 3 линии клеток крови, что приводит к периферической панцитопении и гипоплазии костного мозга. Согласно проспективному многоцентровому исследованию, проведенному в период с 1980 по 2003 год в Барселоне, апластическая анемия наблюдается примерно у 2,34 человека на 1 миллион человек. ³ Апластическая анемия может наблюдаться у очень молодых пациентов из-за наследственных факторов. Заболевание чаще всего проявляется у людей в возрасте от 15 до 25 лет, со вторым, меньшим пиком заболеваемости после 60 лет. ⁴ У пожилых пациентов апластическая анемия обычно связана с более тяжелыми симптомами. Исследование взрослых пациентов с апластической анемией продемонстрировало 6-летнюю выживаемость 69% для 229 пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, и 79% для 64 пациентов, которым была проведена трансплантация костного мозга. ⁵

Апластическая анемия тесно связана с ПНГ, и примерно у 20% пациентов с апластической анемией на момент постановки диагноза имеется сопутствующая ПНГ. ⁶ Было высказано предположение, что взаимосвязь между ПНГ и апластической анемией является результатом частично перекрывающейся этиологии. ⁷ Апластическая анемия возникает в результате опосредованной Т-клетками аутоиммунной атаки против гемопоэтических стволовых клеток. Атака может быть направлена ​​конкретно на якорь GPI, а также на другие молекулы. ПНГ возникает в результате того же аутоиммунитета в сочетании с мутацией PIG-A , тогда как мутация PIG-A сама по себе приводит к субклиническим эффектам.

Из-за лежащего в основе аутоиммунитета иммуносупрессивная терапия эффективна для лечения обоих состояний. Важно проверять наличие ПНГ у пациентов с апластической анемией не только для установления наличия клонов ПНГ, но также потому, что присутствие клеток ПНГ связано с лучшим ответом на иммунотерапию. В исследовании 122 пациентов с апластической анемией, которые получали иммуносупрессивную терапию в течение 1 года после постановки диагноза, частота ответа через 1 год составила 91% для пациентов с клетками ПНГ по сравнению с 48% для пациентов без клеток ПНГ, а частота полных ответов через 5 лет была 36% против 3% соответственно (рисунок 2). ⁸ У 83 пациентов (68%) с клетками ПНГ, определенными как CD55-отрицательные / CD59-отрицательные, доля клеток ПНГ варьировала от 0,005% до 23,1%. Многофакторный анализ показал, что присутствие гранулоцитов ПНГ-типа было единственным фактором, достоверно связанным с благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию ( P <0,001). Наличие клеток ПНГ у пациентов с апластической анемией также связано с лучшим прогнозом.

Для пациентов с апластической анемией с клонами ПНГ на субклинических уровнях (≤5% гранулоцитов) важно контролировать уровни клеток ПНГ каждые 6 месяцев, чтобы получить ранние доказательства клональной экспансии.Расширение клона ПНГ может сопровождаться внутрисосудистым гемолизом. Стойкий внутрисосудистый гемолиз вызывает анемию, гемоглобинурию и другие осложнения. Разрушение красных кровяных телец обычно происходит ночью, при этом постоянная концентрация мочи приводит к темной моче цвета колы по утрам.

Раскрытие информации

Эта статья финансировалась Alexion Pharmaceuticals, Inc. Эта статья отражает мнения и взгляды авторов и была разработана при минимальной редакционной поддержке Alexion.Все авторы получили гонорары от Alexion.

Список литературы

1. Hill A, Platts PJ, Smith A, et al. Заболеваемость и распространенность пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и выживаемость пациентов в Йоркшире. Кровь . 2006; 108 (11): 985.

2. Бродский Р.А. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Кровь . 2014; 124 (18): 2804-2811.

3. Montane E, Ibanez L, Vidal X и др. Эпидемиология апластической анемии: проспективное многоцентровое исследование. Haematologica . 2008; 93 (4): 518-523.

4. Бисваджит Х., Пратим П.П., Кумар С.Т., Шилпи С., Кришна Г.Б., Адити А. Апластическая анемия: распространенная гематологическая аномалия среди периферической панцитопении. N Am J Med Sci . 2012; 4 (9): 384-388.

5. Ан MJ, Choi JH, Lee YY, et al. Исход тяжелой или очень тяжелой апластической анемии у взрослых, получавших иммуносупрессивную терапию, по сравнению с трансплантацией костного мозга: многоцентровое исследование. Инт Дж. Гематол . 2003; 78 (2): 133-138.

6. Раза А., Раванди Ф., Растоги А. и др. Проспективное многоцентровое исследование клеток пароксизмальной ночной гемоглобинурии у пациентов с недостаточностью костного мозга. Цитометрия B Clin Cytom . 2014; 86 (3): 175-182.

7. Луццатто Л. Последние достижения в патогенезе и лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии. F1000Рес . 2016; 5.

8. Сугимори Ч., Чухджо Т., Фэн Х и др. Незначительная популяция клеток крови CD55-CD59- предсказывает ответ на иммуносупрессивную терапию и прогноз у пациентов с апластической анемией. Кровь . 2006; 107 (4): 1308-1314.

Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии и апластической анемии

Дэвид Дингли, доктор медицинских наук
Профессор медицины
Отделение гематологии
Клиника Мэйо
Рочестер, Миннесота

Хотя апластическая анемия и ПНГ связаны между собой и часто возникают у одного и того же пациента, эти два заболевания проявляют несколько различных симптомов. Ранняя диагностика ПНГ важна для того, чтобы как можно скорее начать соответствующее лечение для устранения основного гемолиза и, таким образом, улучшения прогноза.У пациентов с апластической анемией симптомы связаны с цитопенией и включают бледность, одышку, утомляемость и возможные синяки из-за низкого уровня тромбоцитов. Пациенты подвержены риску инфицирования из-за низкого уровня лейкоцитов. Инфекция, язвы во рту или заболевание, которое не проходит, могут побудить к визиту к врачу и последующему диагнозу апластической анемии. Пациенты с ПНГ также могут испытывать усталость из-за гемолиза и сопутствующей анемии, а также дефицит железа, который может развиваться со временем.Тромбоз также является частым признаком ПНГ: примерно 90% случаев являются венозными, а остальные — артериальными. ¹ Тромбоз может вызывать различные симптомы в зависимости от местоположения и может включать боль и / или отек нижних конечностей, потерю зрения, головную боль, тошноту, рвоту, боль и отек в животе, а также легочную гипертензию. ² Тестирование на ПНГ следует проводить у пациентов с тромбозом и сопутствующей цитопенией. Хотя гемолиз является хроническим и продолжающимся, он может быть пароксизмальным.Примерно от 30% до 40% случаев проявляется явной гемоглобинурией, что очень тревожит пациента. У пациентов могут быть симптомы, связанные с истощением оксида азота, такие как боль в животе или спазм пищевода. У мужчин может наблюдаться эректильная дисфункция. У небольшой части пациентов развивается хроническая болезнь почек.

Помимо апластической анемии в анамнезе, факторы риска, указывающие на возможную ПНГ, включают необъяснимые симптомы, такие как тромбоз, признаки внутрисосудистого гемолиза с отрицательным антиглобулиновым тестом (Кумбса), повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) или дефицит железа, особенно при сопутствующие цитопении.Для диагностики ПНГ важно получить полный анализ крови и наблюдать любое повышение среднего корпускулярного объема. У пациентов с недавно начавшимся внутрисосудистым гемолизом часто наблюдается повышенное количество ретикулоцитов. Однако количество ретикулоцитов может быть низким, если у пациента дефицит железа или имеется сопутствующая апластическая анемия или миелодиспластический синдром. У пациентов с гемолизом мазок крови полезен для проверки сфероцитоза, который может быть наследственным или вызванным аутоиммунным процессом.Следует оценить запасы железа. Отрицательный результат теста Кумбса почти полностью исключает возможность аутоиммунной гемолитической анемии, повышая вероятность возникновения ПНГ. Также важно искать доказательства внутрисосудистого гемолиза, на который указывают низкие уровни гаптоглобина. ЛДГ является показателем гемолиза и, следовательно, будет повышен, особенно при наличии активной гемолитической анемии. Уровни билирубина, особенно неконъюгированного билирубина, обычно повышены, и в моче может присутствовать гемосидерин.Для подтверждения предполагаемого диагноза ПНГ золотым стандартом является проточная цитометрия периферической крови, которая оценивает фенотип ПНГ как минимум на 2 типах клеток (рис. 3). Большинство центров ищут фенотип ПНГ в нейтрофилах, моноцитах и ​​эритроцитах. Что касается эритроцитов, антитела используются для обнаружения клеток, лишенных CD55 и CD59 на поверхности клеток. Доля клеток ПНГ должна быть одинаковой в нейтрофилах и моноцитах. Однако, поскольку эритроциты ПНГ постоянно подвергаются некоторой степени гемолиза, доля эритроцитов ПНГ должна быть ниже.Тест на проаэролизин, меченный флуоресцеином (FLAER), выявляет нейтрофилы и моноциты с дефицитом GPI через неактивный вариант аэролизина, который селективно связывается с белком GPI (рис. 4). ³ Клетки ПНГ типа II менее чувствительны к комплементу, чем клетки типа III, и об их присутствии можно судить по диаграммам рассеяния, полученным с помощью проточной цитометрии. Высокочувствительная проточная цитометрия произвела революцию в диагностике ПНГ, предоставив быстрый и высокочувствительный аналитический инструмент. Хотя для анализа можно использовать костный мозг, использование периферической крови менее инвазивно и поэтому предпочтительнее.В редких случаях тест FLAER может дать отрицательный результат у пациента с клиническими характеристиками, предполагающими диагноз ПНГ. В этих случаях тест следует повторить.

Поскольку пациенты могут иметь сопутствующую апластическую анемию, важно выполнить аспирацию костного мозга и биопсию. У пациентов с классическим гемолитическим ПНГ костный мозг, вероятно, будет гиперклеточным с преобладанием компонентов эритроцитов. Эта гиперплазия эритроида возникает, чтобы компенсировать гемолиз. Если дисплазия присутствует, она обычно наблюдается в разных типах клеток, и миелодисплазию следует подозревать только в том случае, если дисплазия влияет на более чем 1 клеточную линию в костном мозге.Напротив, у пациентов с апластической анемией клетки костного мозга выглядят нормальными морфологически, но мало клеток. При подозрении на апластическую анемию необходимы хромосомные анализы. Необходимо установить первопричину, которая может включать предшествующую вирусную инфекцию, в том числе ВИЧ; или дефицит меди или другого питательного вещества. Генетические тесты, в том числе секвенирование следующего поколения, могут выявить наследственные синдромы отказа костного мозга. Хотя в литературе предполагается, что пациенты с синдромами наследственной недостаточности костного мозга обычно не имеют клона ПНГ, ^4,5 исследования секвенирования следующего поколения доступны и могут использоваться для тестирования костного мозга на множественные гены, связанные с синдромами наследственной недостаточности костного мозга.Это тестирование важно, особенно если рассматривается возможность трансплантации аллогенных стволовых клеток, поскольку знание о наличии синдрома наследственной недостаточности костного мозга будет иметь значение для выбора донора и режима кондиционирования. Если есть подозрение на миелодиспластический синдром, необходимо провести тестирование хромосом, например, флуоресцентную гибридизацию in situ. Эти тесты важны для постановки диагноза, а также для планирования оптимального терапевтического подхода к пациенту.

Раскрытие информации

Эта статья была поддержана компанией Alexion Pharmaceuticals, Inc.Эта статья отражает мнения и взгляды авторов и была разработана при минимальной редакционной поддержке Alexion. Все авторы получили гонорары от Alexion.

Список литературы

1. Бродский Р.А. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Кровь . 2014; 124 (18): 2804-2811.

2. Сахин Ф., Озкан М.К., Мете Н.Г. и др. Многопрофильное клиническое ведение пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Am J Blood Res . 2015; 5 (1): 1-9.

3. Бродский Р.А., Мухина Г.Л., Ли С и др. Улучшение выявления и характеристики пароксизмальной ночной гемоглобинурии с использованием флуоресцентного аэролизина. Ам Дж. Клин Патол . 2000; 114 (3): 459-466.

4. ДеЗерн А.Е., Саймонс Х.Дж., Ресар Л.С. и др. Выявление клонов пароксизмальной ночной гемоглобинурии для исключения наследственных синдромов недостаточности костного мозга. Eur J Haematol. 2014; 92 (6): 467-470.

5. Келлер П., Дебаун М.Р., Ротбаум Р.Дж., Бесслер М. Отказ костного мозга при синдроме Швахмана-Даймонда не влияет на клональный гематопоэз фенотипа пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Br J Haematol. 2002; 119 (3): 830-832.

Роль гематопата в диагностике и мониторинге пароксизмальной ночной гемоглобинурии и апластической анемии

M. Atef Shrit, MD
Отделение патологии
Госпиталь Майами Вэлли
Клинический адъюнкт-профессор патологии
Государственный университет Райта
Медицинская школа Буншофт
Дейтон, Огайо

Невозможно переоценить значение раннего окончательного диагноза у пациентов с высоким риском ПНГ.У пациентов с подозрением на ПНГ высокочувствительная проточная цитометрия может обнаружить всего 0,01% клеток с характерным дефицитом GPI-якоря (рис. 5). ¹ Рекомендации по диагностике и мониторингу ПНГ и связанных с ними нарушений с помощью проточной цитометрии были опубликованы в 2010 году. ² Рекомендации касаются того, кто должен проходить тестирование, как следует проводить тестирование и как следует сообщать о результатах (Рисунок 6). ПНГ — клинически неоднородное заболевание. У пациентов может наблюдаться внутрисосудистый гемолиз.У пациентов с легким или отсутствующим гемолизом вероятен необъяснимый тромбоз или дисфункция костного мозга, проявляющаяся в виде апластической анемии или миелодиспластического синдрома низкого риска.

Первоначальная оценка пациентов с подозрением на ПНГ должна включать определение количества лейкоцитов, ретикулоцитов и мазка периферической крови. Тестирование должно проверять уровни ЛДГ, непрямого билирубина и гаптоглобина, прямого антиглобулина с помощью теста Кумбса, сывороточного ферритина и железа, а также оценивать костный мозг и цитогенетику.Обследование на ПНГ с помощью высокочувствительной проточной цитометрии следует проводить на периферической крови. Образцы следует собирать в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) и обрабатывать в течение 24 часов, при этом необходимо собрать не менее 250 000 событий каждого конкретного типа клеток. Анализ должен включать гранулоциты плюс эритроциты и / или моноциты. Важно убедиться, что используется более одного реагента против GPI-якорного белка, чтобы подтвердить отсутствие CD55 и CD59. FLAER стал одним из лучших реагентов для изучения GPI-связанных антигенов на гранулоцитах, поскольку он специфически связывается с GPI-якорями.Также необходимо тестирование, чтобы определить, относится ли клон ПНГ к типу II или III. ² Клетки PNH типа I имеют нормальные уровни GPI-заякоренных белков CD55 и CD59. Клетки ПНГ типа II имеют частичный дефицит CD55 и CD59 и в 2-4 раза более чувствительны к комплементу, тогда как клетки типа III не имеют CD55 и CD59 на поверхности клеток и в 15-25 раз более чувствительны к комплементу по сравнению с нормальными клетками. Если обнаружен клон ПНГ, рекомендуется повторять тестирование каждые 6 месяцев в течение 2 лет, а затем ежегодно, если клон стабилен.

Диагностическое тестирование позволит разделить пациентов на 3 категории на основе рекомендаций Международной группы интересов PNH. ² Пациенты с классической ПНГ имеют клинические признаки внутрисосудистого гемолиза, но не имеют признаков другой определенной аномалии костного мозга. У этих пациентов не менее 50% гранулоцитов ПНГ. В костном мозге этих пациентов есть клетки с гиперплазией эритроида и нормальной или близкой к норме морфологией. Другая группа состоит из пациентов с ПНГ на фоне апластической анемии, миелодиспластического синдрома низкого риска или другого заболевания костного мозга.Диагноз подтверждается наличием неслучайных аномалий кариотипа, связанных с определенной аномалией костного мозга. Пациенты этой группы демонстрируют различные пропорции гранулоцитов ПНГ; уровни клонов составляют 50% или выше примерно у 10% пациентов. Третья группа пациентов состоит из пациентов с субклиническим ПНГ на основании наличия небольших популяций (<10%) гемопоэтических клеток, лишенных GPI-якорных белков.

PNH должно быть четко указано, был ли идентифицирован клон, и, если применимо, изменился ли размер клона по сравнению с любым предыдущим тестированием.Размер клона следует указывать для каждой клеточной линии, включая гранулоциты, моноциты и эритроциты. Наконец, крайне важно, чтобы гематопатологи предоставляли четкие, точные и своевременные результаты анализов и сотрудничали с лечащими врачами, чтобы обеспечить надлежащее лечение пациентов с клоном ПНГ.

Раскрытие информации

Эта статья финансировалась Alexion Pharmaceuticals, Inc. Эта статья отражает мнения и взгляды авторов и была разработана при минимальной редакционной поддержке Alexion.Все авторы получили гонорары от Alexion.

Список литературы

1. Паркер К., Омин М., Ричардс С. и др. Диагностика и лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Кровь . 2005; 106 (12): 3699-3709.

2. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Рекомендации по диагностике и мониторингу пароксизмальной ночной гемоглобинурии и связанных с ней расстройств с помощью проточной цитометрии. Цитометрия B Clin Cytom . 2010; 78 (4): 211-230.

Отчеты о случаях

М. Атеф Шрит, MD

Отделение патологии
Госпиталь Майами Вэлли
Доцент кафедры патологии
Государственный университет Райта
Медицинская школа Буншофт
Дейтон, Огайо

Пациентка была 25-летней женщиной с показателем лейкоцитов 4,2 × 10 ⁹ / л, тромбоцитами 70 000 / мкл и уровнем гемоглобина 8.4 г / дл. Абсолютное количество нейтрофилов было 1,5 / мкл. Исследование костного мозга показало нормоклеточный костный мозг с выраженной мегакариоцитарной гипоплазией и умеренной гипоплазией эритроида. Гранулоцитарные элементы были на грани увеличения. Диспоэза не было. Результаты цитогенетического тестирования были нормальными. Пациент принимал безрецептурные лекарства, которые не были идентифицированы. Результаты исследования костного мозга повысили вероятность возникновения апластической анемии. Проточная цитометрия периферической крови показала клон ПНГ, составляющий 4% от общего количества гранулоцитов и 3% от количества эритроцитов.

Костный мозг был повторно обследован через месяц и продолжал показывать мегакариоцитарную и эритроидную гипоплазию. Поставлен диагноз апластическая анемия. В то время повторное тестирование на ПНГ показало, что клон ПНГ увеличился до 5,75% гранулоцитарных элементов.

В течение следующих 2 месяцев клон ПНГ увеличился до 9,2% от общего количества гранулоцитов. Этот случай иллюстрирует возможное быстрое распространение клона ПНГ у пациентов с апластической анемией и подчеркивает необходимость периодических измерений клона ПНГ в этих условиях.

Дэвид Дингли, доктор медицины, доктор философии В статье Аратена и его коллег, опубликованной в 2001 году, оценивается размер поведенческих клонов как функция времени. ¹ В исследование были включены 36 пациентов, у которых размер клона измерялся в течение периода от 1 до 6 лет. Авторы обнаружили, что клон ПНГ увеличивался у 12 пациентов со скоростью более 5% в год. Случай доктора Шрита иллюстрирует важный момент: довольно значительные колебания в размере клона могут происходить за короткие промежутки времени.

Номер ссылки

1.Аратен Д. Д., Бесслер М., Маккензи С. и др. Динамика гемопоэза при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ): нет доказательств преимущества внутреннего роста клонов ПНГ. Лейкемия . 2002; 16 (11): 2243-2248.

Барт Ли Скотт, MD

Доцент медицины, Отделение онкологии
Вашингтонский университет
Директор отдела гематологии и гематологических злокачественных новообразований
Альянс по лечению рака Сиэтла
Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона
Сиэтл, Вашингтон

Пациент, 44-летняя женщина, обратилась со слабостью, а также 4-месячной историей утомляемости и одышки.Примерно за 3 месяца до обращения у нее развилась пневмония, которую лечили азитромицином. У нее был дефицит железа с 2 предыдущими беременностями. При обследовании у нее были отмечены легкие синяки и головокружение. Количество лейкоцитов было 2100 / мкл, количество тромбоцитов — 31000 / мкл, уровень гемоглобина — 4,1 г / дл, гематокрит — 11,6%. Количество ретикулоцитов составляло 3,1%, а абсолютное количество нейтрофилов — 860 / мкл, при среднем корпускулярном объеме 135 мкл. Ей сделали переливание 4 единиц эритроцитов, а также переливание тромбоцитов и добавку железа.Обследование показало нормальные уровни витамина B ₁₂ , фолиевой кислоты эритроцитов и тиреотропного гормона; уровень ферритина 40 нг / мл; и уровень ЛДГ 224 Ед / л. У нее был гипоцеллюлярный костный мозг с клеточностью 40%. Были мегалобластоидные изменения в линии эритроидных и тромбоцитов, и ее количество бластов было менее 1%. Проточная цитометрия костного мозга показала количество CD34 0,24%.

Через месяц я обследовал пациента на предмет возможного диагноза миелодиспластического синдрома.Дополнительный анализ крови показал, что ее уровень ЛДГ составлял 250 Ед / л. Ее гаптоглобин был менее 10 мг / дл. Тест Кумбса был отрицательным. Периферическая кровь была заказана для тестирования на ПНГ, и это показало, что популяция с дефицитом GPI-якоря присутствует на 68,2% в линии нейтрофилов. В результате у пациента была диагностирована сопутствующая апластическая анемия и ПНГ.

Этот случай иллюстрирует, как апластическая анемия и ПНГ могут проявляться одновременно, и что не у всех пациентов с апластической анемией есть субклинический клон ПНГ.Когда вы видите пациента с сочетанием апластической анемии и ПНГ, важно решить, что лечить в первую очередь. Тромбоз может быть довольно тяжелым и является основной причиной смерти при ПНГ.

Еще одним интересным аспектом этого случая была начальная дисплазия костного мозга. У пациентов с ПНГ стресс гемолиза может привести к дизеритропоэзу. Результаты анализов костного мозга необходимо оценивать в соответствующем клиническом контексте. Первоначально этого пациента отправили ко мне с диагнозом миелодиспластический синдром, но правильный диагноз оказался апластической анемией с одновременным клоном ПНГ.

M. Atef Shrit, MD Гематопатологи обычно принимают пациентов с тяжелым гемолизом и ассоциированным дизеритропоэзом. Это состояние называется «стрессовый дизеритропоэз».

Дэвид Дингли, доктор медицины, доктор философии Это состояние не редкость. В этих случаях особенно важно общение между опытным гематологом и врачом. Данные из Японии предполагают, что если есть миелодиспластический синдром с небольшим клоном ПНГ, маловероятно, что он будет связан с кольцевыми сидеробластами.

Дэвид Дингли, MD, PhD

Профессор медицины
Отделение гематологии
Клиника Мэйо
Рочестер, Миннесота

Дэвид Дингли, доктор медицины, доктор философии У 40-летней женщины развилась прогрессирующая цитопения. За несколько лет до ее выступления у нее были нормальные показатели крови. Ее первоначальная оценка в другом учреждении привела к диагнозу синдрома Эванса на основании ее легкой анемии и тромбоцитопении.Интересно, что ее средний корпускулярный объем составлял 102 фл. Затем симптомы стали значительно более выраженными: одышка, темная моча и усталость. Ей пришлось бросить работу.

Когда пациентку осмотрели в нашем учреждении, тестирование на ПНГ показало, что она была положительной, с очень высоким процентом клеток ПНГ — примерно 85% нейтрофилов. Интересно, что у нее были клетки ПНГ как типа II, так и типа III, при этом клон ПНГ типа II составлял приблизительно 40% и клон ПНГ типа III составлял 14%. Размер клона эритроцитов часто недооценивает истинный размер клона болезни из-за короткого периода полужизни эритроцитов.Тестирование костного мозга с помощью секвенирования следующего поколения не обнаружило никаких мутаций, связанных с синдромом наследственной недостаточности костного мозга. Признаков миелодиспластического синдрома не было. У пациента была относительная гиперплазия эритроидов, но клоны гранулоцитов и мегакариоцитов были несколько подавлены.

М. Атеф Шрит, MD

Отделение патологии
Госпиталь Майами Вэлли
Доцент кафедры патологии
Государственный университет Райта
Медицинская школа Буншофт
Дейтон, Огайо

М.Атеф Шрит, MD 14-летняя афроамериканка поступила с обширной тромбоэмболой легочной артерии. Комплексная панель гиперкоагуляции была отрицательной. Был начат нефракционированный гепарин с менее чем оптимальным ответом. Через 1 неделю у пациента развился рецидив легочной эмболии. В то время было проведено тестирование на ПНГ с помощью проточной цитометрии. Он показал большой клон ПНГ, составляющий 85% от общего количества гранулоцитов. Пациент продемонстрировал 100% клеточный костный мозг с выраженной гиперплазией эритроида и так называемым «стрессовым дизеритропоэзом».Этот случай представляет собой пример пациента с ПНГ, у которого были признаки и симптомы гиперкоагуляции и резистентности к гепарину.

Дэвид Дингли, доктор медицины, доктор философии Это, должно быть, один из самых молодых пациентов, которым когда-либо был поставлен диагноз ПНГ.

M. Atef Shrit, MD Да, конечно, в моей практике.

RX List — используйте название бренда-генерика или лекарства

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Ravulizumab-cwvz — терминал ингибитор комплемента, который специфически связывается с белком комплемента C5 с высокое сродство, тем самым подавляя его расщепление на C5a (провоспалительное анафилатоксин) и C5b (инициирующая субъединица терминального комплемента комплекс [C5b-9]) и предотвращение образования терминального комплемента комплекс C5b9.УЛЬТОМИРИС подавляет внутрисосудистую активность, опосредованную терминальным комплементом. гемолиз у пациентов с ПНГ и комплемент-опосредованным тромботическим заболеванием. микроангиопатия (ТМА) у пациентов с аГУС.

Фармакодинамика

Полное ингибирование сыворотки свободный C5 (концентрация менее 0,5 мкг / мл) наблюдался к концу первая инфузия УЛЬТОМИРИСА и поддерживается на протяжении всего 26-недельного курса лечения период у всех взрослых пациентов с ПНГ и у большинства (93%) взрослых и педиатрические пациенты с аГУС.

Степень и продолжительность фармакодинамический ответ у пациентов с ПНГ и аГУС зависел от воздействия для УЛЬТОМИРИС. Уровни свободного C5 <0,5 мкг / мл коррелировали с максимальный контроль внутрисосудистого гемолиза и полный терминальный комплемент торможение у пациентов с ПНГ.

Полное запрещение терминального дополнения после начало лечения УЛЬТОМИРИСом привело к нормализации уровня ЛДГ в сыворотке крови к 4-й неделе. у пациентов с ПНГ, ранее не получавших ингибиторы комплемента, и поддерживающих ЛДГ нормализация у пациентов, ранее получавших экулизумаб с ПНГ [см. Клинические Исследования ].

Фармакокинетика

Фармакокинетика Равулизумаба-cwvz увеличивается пропорционально в диапазоне доз от 200 до 5400 мг. Равулизумаб-cwvz Параметры Cmax и Ctrough представлены в Таблице 9 и Таблице 10.

Таблица 9: Средние (% CV) фармакокинетические параметры УЛЬТОМИРИС у пациентов с ПНГ, ранее не принимавших ингибиторы комплемента, и пациентов ранее Обработано экулизумабом

Таблица 10: Средние (% CV) фармакокинетические параметры УЛЬТОМИРИС у пациентов с aHUS

Распределение

Средний (% CV) объем распределение в устойчивом состоянии было 5,34 (17,2) л и 5,22 (35,4) л у пациентов. с ПНГ и аГУС соответственно.

Ликвидация

Терминал среднего (% CV) Период полувыведения равулизумаба-cwvz у пациентов с ПНГ и аГУС составляет 49.7 (18,0) дней и 51,8 (31,3) дней соответственно. Средний клиренс (% CV) равулизумаб-cwvz у пациентов с ПНГ и аГУС составляет 0,08 (29,5) л / день и 0,08 (53,3) л / сут соответственно.

Конкретные группы населения

Нет клинически значимых различий в Фармакокинетика равулизумаба-cwvz наблюдалась в зависимости от пола, возраста (10 мес. до 83 лет), раса, печеночная недостаточность или почечная недостаточность любой степени, включая пациентов с протеинурией или находящихся на диализе.

Масса тела была клинически значимой ковариатой фармакокинетика равулизумаба-cwvz.

Клинические исследования

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Безопасность и эффективность УЛЬТОМИРИСА у пациентов с ПНГ оценивалась в двух открытых, рандомизированных, активно-контролируемых, не менее эффективных Исследования фазы 3: исследование 301 ПНГ и исследование 302 ПНГ. В исследование были включены 301 пациент. с ПНГ, которые не принимали ингибиторы комплемента и имели активный гемолиз. Учиться 302 зарегистрированных пациента с ПНГ, которые были клинически стабильными после лечились экулизумабом в течение как минимум последних 6 месяцев.

В обоих исследованиях УЛЬТОМИРИС вводили внутривенно в в соответствии с дозировкой по весу, описанной в разделе 2.2 (4 инфузии ULTOMIRIS более 26 недель) выше. Экулизумаб вводили в дни 1, 8, 15 и 22, с последующим поддерживающим лечением 900 мг экулизумаба в день. 29, а затем каждые 2 недели (каждые 2 недели) в общей сложности 26 недель лечения, в соответствии с утвержденным режимом дозирования экулизумаба, который был стандарт лечения ПНГ на момент обучения.

Пациенты вакцинированы против менингококковой инфекции до или во время начала лечения УЛЬТОМИРИСОМ или экулизумабом, или получали профилактическое лечение соответствующими антибиотиками до 2 недель после вакцинации.Профилактическое лечение соответствующими антибиотиками свыше 2 недель после вакцинации на усмотрение поставщика.

на наивных пациентах с PNH-ингибитором комплемента

Наивное исследование ингибиторов комплемента [ALXN1210-PNH-301; NCT02946463] был 26-недельным, многоцентровым, открытым, рандомизированным, Исследование фазы 3 с активным контролем и не меньшей эффективностью, проведенное с участием 246 пациентов. наивно не применяли лечение ингибиторами комплемента до включения в исследование.

Пациенты с ПНГ с подтверждением проточной цитометрии не менее 5% клеток ПНГ были рандомизированы 1: 1 либо на УЛЬТОМИРИС, либо на экулизумаб.В средний общий размер клона гранулоцитов ПНГ составлял 85%, средний общий размер моноцитов ПНГ размер клона составлял 88%, а средний размер общего клона эритроцитов ПНГ составлял 39%. Девяносто восемь процент пациентов имел документально подтвержденное состояние, связанное с ПНГ, ранее диагностированное до включения в исследование: анемия (85%), гемоглобинурия (63%), наличие в анамнезе апластическая анемия (32%), почечная недостаточность в анамнезе (12%), миелодиспластический синдром (5%), осложнения беременности (3%) и другие (16%). Основной исходный уровень характеристики были сбалансированы между группами лечения.

Таблица 11: Базовые характеристики в Наивное исследование ингибитора комплемента

Эффективность установлена ​​на основе при отказе от трансфузии и гемолизе, как непосредственно измерено путем нормализации уровней ЛДГ. Избегание переливания было определено как пациенты, которые не получить переливание и не соответствовать указанным в протоколе руководящим принципам для переливание от исходного уровня до 183-го дня.Данные поддерживающей эффективности включали процентное изменение уровня ЛДГ по сравнению с исходным, доля пациентов с прорывный гемолиз, определяемый как минимум как один новый или ухудшающийся симптом или признак внутрисосудистого гемолиза при повышении ЛДГ ≥ 2 х ВГН, после предшествующего снижения ЛДГ до <1,5 х ВГН на терапии и доли пациенты со стабилизированным гемоглобином.

Не уступает УЛЬТОМИРИС экулизумаб был продемонстрирован в конечных точках при наивном применении ингибитора комплемента лечение населения описано в таблице ниже.

Таблица 12: Результаты эффективности ингибитора комплемента Наивное исследование

Не наблюдалось разница в уровне утомляемости между УЛЬТОМИРИСОМ и экулизумабом после 26 недель приема лечение по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью прибора FACIT-fatigue.Утомляемость, о которой сообщают пациенты, может быть недооценена или переоценена, потому что пациенты не были слепыми к назначению лечения.

Исследование с участием опытных экулизумаба Пациенты с PNH

Исследование в Пациенты, принимавшие экулизумаб [ALXN1210-PNH-302; NCT03056040] был 26-недельным, многоцентровое, открытое, рандомизированное, активно-контролируемое, не меньшей эффективности Фаза 3 исследование, проведенное с участием 195 пациентов с ПНГ, которые были клинически стабильны после лечились экулизумабом в течение как минимум последних 6 месяцев.

Пациенты, продемонстрировавшие клинически стабильное заболевание после лечения экулизумабом по крайней мере в течение предыдущие 6 месяцев были рандомизированы 1: 1 для продолжения приема экулизумаба или перехода на другой препарат. в ULTOMIRIS. Средний общий размер клона гранулоцитов ПНГ составлял 83%, Размер клона моноцитов ПНГ составлял 86%, а средний общий размер клона эритроцитов ПНГ составлял 60%. Девяносто пять процентов пациентов имели задокументированное состояние, связанное с ПНГ. диагностированы до включения в исследование: анемия (67%), гематурия или гемоглобинурия (49%), апластическая анемия в анамнезе (37%), почечная анемия недостаточность (9%), миелодиспластический синдром (5%), осложнение беременности (7%) и другое (14%).Основные базовые характеристики были сбалансированы между двумя лечебные группы.

Таблица 13: Базовые характеристики в Пациенты, получившие экулизумаб с PNH

Эффективность установлена ​​на основе на гемолиз, измеренный по процентному изменению ЛДГ от исходного уровня до 183-го дня и Поддерживающими данными по эффективности были отказ от переливания крови, доля пациентов с стабилизированный гемоглобин, а доля пациентов с прорывом гемолиз до 183-го дня.

Не уступает УЛЬТОМИРИС экулизумаб был продемонстрирован в конечных точках у пациентов с ПНГ. ранее леченные экулизумабом, описанным в таблице ниже.

Таблица 14: Результаты эффективности в Пациенты, получавшие экулизумаб, с ПНГ Исследование с участием экулизумаба

Не наблюдалось разница в уровне утомляемости между УЛЬТОМИРИСОМ и экулизумабом после 26 недель приема лечение по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью прибора FACIT-fatigue. Утомляемость, о которой сообщают пациенты, может быть недооценена или переоценена, потому что пациенты не были слепыми к назначению лечения.

Атипичный гемолитический уремический Синдром (аГУС)

Эффективность УЛЬТОМИРИСА у пациентов с аГУС составила оценивалась в 2 открытых исследованиях с одной группой.Приняли участие в исследовании ALXN1210-aHUS-311 взрослые пациенты с признаками ТМА. Чтобы иметь право на зачисление, пациенты должны были иметь количество тромбоцитов ≤150 x 109 / л, свидетельство гемолиз, такой как повышение сывороточного ЛДГ и сывороточного креатинина выше верхние пределы нормального или необходимого диализа.

Исследование ALXN1210-aHUS-312 включало педиатрических пациентов, которые проявили признаки ТМА. Чтобы иметь право на регистрацию, пациенты были необходимо иметь количество тромбоцитов ≤150 x 109 / л, свидетельство гемолиза таких как повышение сывороточного уровня ЛДГ и сывороточного креатинина ≥97.5% процентиль при скрининге или необходимом диализе. В обоих исследованиях зачисление критерии исключили пациентов с ТМА из-за дезинтегрина и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина типа 1, член 13 (ADAMTS13) дефицит, токсин шига, связанный с Escherichia coli, гемолитико-уремический синдром (STEC-HUS) и генетический дефект метаболизма кобаламина С. Пациенты с подтвержденный диагноз STEC-HUS после регистрации был исключен из оценка эффективности.

у взрослых пациентов с aHUS

Исследование для взрослых [ALXN1210-aHUS-311; NCT02949128] проводился у пациентов, ранее не изучавших лечение ингибиторами комплемента до включения в исследование.Исследование состояло из 26-недельный первоначальный оценочный период, и пациенты были допущены к срок продления до 4,5 лет.

Всего 56 пациентов с аГУС были обследованы на предмет эффективность. У девяноста трех процентов пациентов наблюдались внепочечные симптомы. (сердечно-сосудистая, легочная, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, кожа, скелетная мышца) или симптомы аГУС на исходном уровне. Исходно 71,4% (n = 40) пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 5 стадии. Четырнадцать процентов имели история болезни трансплантата почки и 51.8% находились на диализе при входе в исследование. Восемь пациентов вошли в исследование с признаками ТМА в течение> 3 дней после роды (т. е. послеродовые).

В таблице 15 представлены демографические данные и исходный уровень. характеристики 56 взрослых пациентов, включенных в исследование ALXN1210-aHUS-311 которые составили Полный набор анализов.

Таблица 15: Демографические и исходные характеристики в Исследование ALXN1210-aHUS-311

Оценка эффективности на основе полного ответа TMA в течение 26-недельного периода начальной оценки, как о чем свидетельствует нормализация гематологических показателей (количества тромбоцитов и ЛДГ) и повышение уровня креатинина сыворотки на ≥ 25% по сравнению с исходным уровнем. Пациентам пришлось соответствовать каждому критерию полного ответа TMA по 2 отдельным оценкам, полученным в с интервалом минимум 4 недели (28 дней) и любое промежуточное измерение.

Полный ответ TMA был наблюдалась у 30 из 56 пациентов (54%) во время 26-недельной начальной оценки Период, как показано в таблице 16.

Таблица 16: Результаты эффективности при aHUS в течение 26 недель Период начальной оценки (ALXN1210-aHUS-311)

Еще один пациент Полный ответ ТМА, который был подтвержден после 26-недельной начальной оценки Период. Полный ответ ТМА был достигнут в среднем через 86 дней (диапазон: От 7 до 169 дней). Средняя продолжительность полного ответа TMA составила 7.97 месяцев (диапазон: от 2,52 до 16,69 месяцев). Все ответы сохранялись на протяжении всех доступное продолжение.

Включены другие конечные точки изменение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, потребность в диализе и функция почек по оценке скорости клубочковой фильтрации (рСКФ).

Увеличение среднего количества тромбоцитов наблюдалось после начало приема УЛЬТОМИРИСА, увеличившись с 118,52 x 109 / л на исходном уровне до 240,34 x109 / л на 8-й день и оставшееся выше 227 x 109 / л при всех последующих посещениях в Период начальной оценки (26 недель).

Функция почек, измеренная рСКФ улучшалась или поддерживалась во время терапии УЛЬТОМИРИСОМ. Средняя рСКФ (+/- SD) увеличилось с 15,86 (14,82) на исходном уровне до 51,83 (39,16) к 26 неделям. В у пациентов с полным ответом на ТМА функция почек продолжала улучшаться после Полный ответ ТМА был достигнут.

Семнадцать из 29 пациентов (59%), которым потребовался диализ при входе в исследование, прекратили диализ к концу исследования. доступное наблюдение и 6 из 27 (22%) пациентов прекратили диализ в исходно находились на диализе при последнем доступном наблюдении.

Исследование на педиатрических пациентах с aHUS

Педиатрическое исследование [ALXN1210-aHUS-312; NCT03131219] — это 26-недельный непрерывный, многоцентровый, индивидуальный, Исследование проведено у 16 ​​пациентов детского возраста.

Всего 14 экулизумаб-наивных пациенты с задокументированным диагнозом аГУС были включены в эту группу. промежуточный анализ. Средний возраст на момент первой инфузии составлял 5,2 года. (диапазон 0,9, 17,3 года). Общий средний вес на исходном уровне составлял 19,8 кг; половина исходная весовая категория пациентов составляла от ≥ 10 до <20 кг.Большинство пациентов (71%) имели внепочечные признаки до лечения. (сердечно-сосудистая, легочная, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, кожа, скелетная мышца) или симптомы аГУС на исходном уровне.

Исходно у 35,7% (n = 5) пациентов была ХБП 5 стадии. Семь процентов в анамнезе перенесли трансплантацию почки и 35,7% находились на диализе. при поступлении в учебу.

В таблице 17 представлены базовые характеристики педиатрические пациенты, включенные в исследование ALXN1210-aHUS-312.

Таблица 17: Демографические и исходные характеристики в Исследование ALXN1210-aHUS-312

Оценка эффективности основана на после получения полного ответа TMA в течение 26-недельного периода начальной оценки, как о чем свидетельствует нормализация гематологических показателей (количества тромбоцитов и ЛДГ) и повышение уровня креатинина сыворотки на ≥ 25% по сравнению с исходным уровнем.Пациентам пришлось соответствовать всем критериям полного ответа TMA при 2 отдельных оценках, полученных в с интервалом минимум 4 недели (28 дней) и любое промежуточное измерение.

Полный ответ ТМА наблюдался у 10 из 14 пациенты (71%) в течение 26-недельного периода начальной оценки, как показано в таблице 18.

Таблица 18: Результаты эффективности при aHUS в течение 26 недель Период начальной оценки (ALXN1210-aHUS-312)

Полный ответ TMA во время Период первоначальной оценки составлял в среднем 30 дней. (диапазон: от 15 до 88 дней). Средняя продолжительность полного ответа ТМА составила 5.08 месяцев (диапазон: от 3,08 до 5,54 месяца). Все ответы сохранялись на протяжении всех доступное продолжение.

Включены другие конечные точки изменение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, потребность в диализе и функция почек по оценке eGFR.

Увеличение среднего количества тромбоцитов наблюдалось после начало приема ULTOMIRIS, увеличение с 60,50 x 109 / л на исходном уровне до 296,67 x 109 / л на 8-й день и оставался выше 296 x 109 / л при всех последующих посещениях в Период начальной оценки (26 недель).Среднее значение рСКФ (+/- SD) увеличилось с 28,4 (23,11) на исходном уровне до 108,0 (63,21) через 26 недель.

Четверо из 5 пациентов, которым требовалось диализ при входе в исследование смогли прекратить диализ после первого месяца в исследовании и на время лечения УЛЬТОМИРИСОМ. Ни один пациент не начал диализ во время исследования.

(PDF) Аллотрансплантация стволовых клеток пониженной интенсивности для пациентов с ПНГ в эпоху экулизумаба: опыт Мексики

Одобрение этики

Исследование было одобрено комитетами по этике

Clinica Ruiz de Puebla, а также больницей

Universitario de Nuevo León.

Ссылки

1 Parker CJ, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M,

Ware R, et al. Диагностика и лечение пароксизмальной гемоглобинурии noc-

. Кровь. 2005. 106 (12): 3699–709.

2 Паркер К.Дж. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Curr Opin

Hematol. 2012; 19 (3): 141–8.

3 Эндо М., Битти П.Г., Врик TM, Виттвер С., Сингх С.П., Паркер

С.Дж. Сингенная трансплантация костного мозга без состояния —

у пациента с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: в

vivo свидетельства того, что мутантные стволовые клетки имеют преимущество в выживаемости —

.Кровь. 1996. 88 (2): 742–50.

4 Ditschkowski M, Trenschel R, Kummer G, Elmaagacil AH,

Beelen DW. Аллогенный CD34-обогащенный ствол периферической крови

Трансплантация клеток пациенту с пароксизмальной ночной гена

моглобинурия. Пересадка костного мозга. 2003. 32 (6): 633–5.

5 Бродский Р.А. Трансплантация стволовых клеток при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

. Haematologica. 2010. 95 (6): 855–6.

6 Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri E, Di

Bartolomeo E, Iori AP, et al.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток —

при пароксизмальной ночной гемоглобинурии: долгосрочные результаты

ретроспективного исследования, проведенного Gruppo

Italiano Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2012; 95 (6):

983–8.

7 Ризитано А.М., Ротоли Б. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия:

Патофизиология, естественное течение и варианты лечения в эпоху

биологических агентов. Биопрепараты. 2008. 2 (2): 205–22.

8 Ли Дж. У., Джанг Дж. Х., Ким Дж. С., Юн С. С., Ли Дж. Х., Ким Ю. К. и др.

Клинические признаки и симптомы, связанные с повышенным риском тромбоза

у пациентов с пароксизмальным ночным гемоглобином —

нурия из корейского регистра. Int J Hematol. 2013. 97 (6): 749–57.

9 Sutherland DR, Kuek N, Davidson J, Barth D, Chang H, Yeo E,

et al. Диагностика ПНГ с помощью FLAER и многопараметрической проточной цитометрии

. Цитометрия B Clin Cytom. 2007. 72 (3): 167–77.

10 Preis M, Lowrey CH. Лабораторный тест на пароксизмальную ночную гемоглобинурию

.Am J Hematol. 2014. 89 (3): 339–41.

11 Peffault de Latour R, Schrezenmeier H, Bacigalupo A, Blaise D,

de Souza CA, Vigouroux S, et al. Трансплантация аллогенных стволовых клеток-

при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Haematologica.

2012; 97 (11): 1666–73.

12 Ruiz-Argüelles GJ, Hernández-Reyes J, González-Ramírez MP,

Martagón-Herrera NA, Rosales-Durón AD, Ruiz-Delgado GJ.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия в Мексике: 30-летний опыт работы в одном учреждении

.Rev Invest Clin. 2014; 66 (1): 12–6.

13 Ruiz-Argüelles GJ, Morales-Aceves R, Labardini J, Kraus-

Weisman A. Hemoglobinuria paroxística nocturna.

Experiencia de 30 años en el Instituto Nacional de la

Nutrición (Мексика). Сангре (Барк). 1981; 26: 463–70.

14 Góngora-Biachi R, González-Martinez P, Gonzalez-Llaven J,

et al. Клинический спектр и прогностические факторы при пароксизмальной

ночной гемоглобинурии в Мексике. Rev Invest Clin.1994;

46 (приложение 1): 187. 4

15 Келли Р.Дж., Хилл А., Арнольд Л.М., Бруксбанк Г.Л., Ричардс С.Дж.,

Каллен М. и др. Длительное лечение экулизумабом при парокс-

ysmal ночной гемоглобинурии: устойчивая эффективность и

улучшили выживаемость. Кровь. 2011. 117 (25): 6786–92.

16 де Латур Р.П., Мэри Дж. Ю., Саланубат С., Терриу Л., Этьен Г.,

Мохти М. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия:

естественная история подкатегорий болезней.Кровь. 2008; 112 (8):

3099–106.

17 Шарма В. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: патогенез,

обследование и диагностика. Clin Adv Hematol Oncol. 2013; 11 (9):

1–11.

18 Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Argüelles A,

González-Llano O, Cantú OE, Hernández NE. Гематопоэтические аллотрансплантаты стволовых клеток

с использованием немиелоаблативного режима кондиционирования

могут безопасно выполняться в амбулаторных условиях. Кость

Пересадка костного мозга.2000; 25: 131–3.

19 Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Argüelles GJ. Мексиканский способ справиться

с трансплантацией стволовых клеток. Гематология. 2012; 17 (Приложение 1):

195–7.

20 Galo-Hooker E, Ruiz-Delgado GJ, Zamora-Ortiz G, Velázquez-

Sánchez-de-Cima S, Ruiz-Argüelles GJ. В погоне за трансплантатом

против эффекта миеломы: опыт одного учреждения.

Гематология. 2013; 18: 89–92.

21 Каплан Э.Л., Мейер П. Непараметрические оценки по неполным

полным наблюдениям.J Am Stat Assoc. 1958; 53: 457–63.

22 Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Delgado GJ, Calderón-Meza E, Ruiz-

Argüelles A, Garcés-Eisele J. Волосоклеточный лейкоз донорского происхождения.

Лейкемия Лимфа. 2009; 50: 1712–4.

23 Ruiz-Arguelles GJ. Куда пересадят костный мозг.

Гематология. 2010; 15: 1–3.

24 Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga LC, González-Carrillo ML,

Gutiérrez-Riveroll KI, Rangel-Malo R, Gutiérrez-Aguirre CH,

et al.Терапевтический выбор для пациентов с Ph2 (+) хроническим

миелогенным лейкозом, живущих в Мексике в эпоху ингибиторов тирозинкиназы

(TKI): трансплантация стволовых клеток или TKI? Кость

Пересадка костного мозга. 2008; 42: 23–8.

25 López-Otero A, Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Argüelles GJ. Упрощенный метод аутотрансплантации стволовых клеток при множественной миеломе: опыт одного учреждения

. Пересадка костного мозга. 2009;

44: 715–9.

26 Gómez-Almaguer D, Vela-Ojeda J, Jaime-Pérez JC, Guitiérrez-

Aguirre CH, Cantú-Rodríguez OG, Sobrevilla-Calvo P, et al.

Аллотрансплантация у пациентов с тяжелой апластической анемией с использованием стволовых клеток периферической крови и схемы кондиционирования на основе флударабина

: опыт Мексики. Am J Hematol. 2006; 81:

157–61.

Школьник-Кабрер и др. Все трансплантаты стволовых клеток со сниженной интенсивностью для пациентов с PN H

Гематология 2014 VOL. 0N O. 0

4

Карточки гематологии и онкологии MKSAP

Пациент с подозрением на тромбоз глубоких вен (ТГВ) должен пройти объективное обследование для исключения диагноза. Несколько процедур визуализации могут исключить ТГВ, но цель диагностики — использовать наиболее эффективный, наименее инвазивный и наименее затратный метод с наименьшими побочными эффектами. Анализ D-димера — это простой, относительно неинвазивный тест, который, как было показано, имеет высокую отрицательную прогностическую ценность, особенно при низком подозрении на ТГВ. Критерии Уэллса были установлены, чтобы помочь клиницисту оценить вероятность ТГВ, и исследования показали, что при низком клиническом подозрении (как у этого пациента) и отрицательном анализе D-димера наличие ТГВ можно надежно исключить без потребность в более инвазивной или сложной визуализации.

В критериях Уэллса каждая из следующих клинических переменных приносит 1 балл: активный рак; паралич или недавняя гипсовая повязка; недавняя иммобилизация или серьезная операция; нежность по глубоким венам; отек всей ноги; разница в окружности икры более 3 см по сравнению с другой ногой; ямки отек; и боковые поверхностные вены. Клиническое подозрение, что возможен альтернативный диагноз, приносит -2 балла. На основании этой системы вероятность ТГВ до теста считается высокой у пациентов с оценкой больше или равной 3, средней — у пациентов с оценкой от 1 до 2 и низкой у пациентов с оценкой меньше или равной 0.Оценка Уэллса этого пациента составляет -2, поэтому вероятность ТГВ низкая. Лихорадка этого пациента, ограниченная область тепла и болезненность, локализованная в задней части голени, могут представлять целлюлит, разумную альтернативу диагностике венозного тромбоза.

Если анализ D-димера положительный или клиническое подозрение на наличие ТГВ от умеренного до высокого, необходимо провести объективное визуализирующее исследование, такое как ультразвуковое исследование. Ультрасонография очень чувствительна и специфична для обнаружения проксимального (подколенного или выше) ТГВ.Однако ультразвуковое исследование имеет низкую чувствительность для выявления тромбов, ограниченных венами теленка. Приблизительно от 1% до 2% пациентов с нормальным исходным ультразвуковым исследованием имеют тромбоз вены теленка, который должен распространиться на проксимальные вены, как правило, в течение 5-8 дней.

Производное аминокапроновой кислоты — обзор

Внутричерепное кровоизлияние можно разделить на две большие категории, в зависимости от места и обычного источника скопления крови. Поверхностное расположение аневризм и артериовенозной мальформации (АВМ) предрасполагает эти поражения к кровотечению в субарахноидальное пространство с диффузным расслоением крови по поверхности мозга.Внутрипаренхимальные кровоизлияния, хотя иногда они связаны с аневризмами и АВМ, чаще возникают из-за гипертонии и часто расположены глубоко. Это обсуждение будет сосредоточено в первую очередь на периоперационном лечении субарахноидального кровоизлияния, которое широко практикуется в Университете Флориды.

Аневризмы

Большинство аневризм проявляются субарахноидальным кровоизлиянием и клинически не обнаруживаются до тех пор, пока не произойдет это событие. Выживание после этой начальной катастрофы ограничено местом и масштабом кровоизлияния и его воздействием на жизненно важные центры жизнеобеспечения ЦНС для сердечно-сосудистой и легочной функций.После подозрения на диагноз уход за этими пациентами можно разделить на предоперационную, операционную и послеоперационную фазы, каждая из которых имеет свои особые риски.

Предоперационное лечение субарахноидального кровоизлияния представлено в таблице 4. Анамнез, предполагающий этот диагноз, должен быть подтвержден с помощью люмбальной пункции. Компьютерная томография (КТ) идеально выполняется до пункции позвоночника, особенно у пациентов со значительными нарушениями, чтобы избежать возможных осложнений из-за связанной внутрипаренхиматозной гематомы.После получения ксантохромной спинномозговой жидкости немедленно принимаются меры для предотвращения кровотечения при сохранении максимальной церебральной функции. Подробный анамнез и медицинский осмотр выявят любые связанные факторы риска, которые требуют особого внимания. Особое внимание уделяется артериальному давлению, сердечно-легочной стабильности, электролитному балансу, гематокриту, состоянию гидратации и предыдущим приемам лекарств.

Таблица 4. Предоперационное ведение субарахноидального кровоизлияния (САК)

После первоначальной оценки неврологическое состояние каждого пациента классифицируется в соответствии с модификацией Ханта системы Боттерелла (таблица 5) [14].В отсутствие значительной внутричерепной гематомы уровень сознания, вероятно, является наиболее чувствительным индикатором церебральной перфузии, и такая система клинически полезна для оценки воздействия кровоизлияния на мозг. Снижение степени может указывать на гипоперфузию, отек или инфаркт мозга или может отражать нарушения оксигенации или электролитов. Стабильный или улучшающийся уровень, особенно у пациентов I и II степени, обычно является точным показателем того, что мозг может переносить манипуляции, необходимые для хирургического удаления аневризмы.

Таблица 5. Модификация Боттерелловой системы по классификации аневризмы

Подробная церебральная ангиография обычно выполняется в самый ранний доступный дневной интервал, за исключением случаев, когда сгусток был идентифицирован с помощью компьютерной томографии.Предпочтительны трансфеморальная катетеризация и выборочная инъекция всех четырех основных сосудов головного мозга со специальными видами и методами вычитания для точного определения шейки аневризмы и ее взаимоотношений с соседними сосудами. Тесная корреляция размера, формы и расположения аневризмы с компьютерной томографией обычно позволяет определить правильное место кровотечения при наличии множественных поражений [15] (рис. 3).

РИС. 3. Аневризма. Аневризма правой сонно-офтальмологической артерии с потерей зрения, субарахноидальное кровоизлияние. Наверх , КТ выявляет контрастирующее поражение над правым передним клиноидным отростком. Нижняя часть , Косая латеральная фазовая ангиография выявляет поражение 1,5 см.

До тех пор, пока не будет достигнут клинический статус, подходящий для операции, бодрствующих пациентов держат в постели в тихой затемненной комнате с минимальной стимуляцией. Неврологическая функция, артериальное давление и пульс проверяются каждые два-четыре часа, уделяя особое внимание уровню настороженности. Ограничение жидкости и профилактика седативных приступов (с помощью фенобарбитала) часто снижает любую сопутствующую артериальную гипертензию, но антидиуретики, альдомет или апрезолин могут быть необходимыми добавками.Антифибринолитические агенты, такие как Е-аминокапроновая кислота (Амикар), также рекомендуются для отсрочки растворения сгустка, окружающего аневризму. Дозы от 36 до 48 г / день вводятся путем непрерывной внутривенной инфузии через помпу Гарварда [16].

Хотя сроки хирургического вмешательства остаются спорными, пациенты с классификацией I или II степени, безусловно, имеют больший операционный риск, чем более высокие степени, и часто в нашей практике мы оперируем таких пациентов, как только достигается этот клинический уровень, особенно когда аневризма возникает из внутренней сонной или средней мозговой артерии.Срединные базальные (передние сообщающиеся и базилярные) и другие аневризмы задней ямки чаще откладываются на 10–14 дней, поскольку более раннее вмешательство на этих участках может сопровождаться увеличением частоты послеоперационных неврологических нарушений.

Предоперационные меры продолжаются до тех пор, пока пациент не войдет в операционную утром в день операции. Вялость мозга обеспечивается применением стероидов, люмбального дренажа и осмотических средств. Глубокая гипотензия с применением нитропруссида натрия часто применяется во время рассечения и клипирования аневризмы.После удаления пораженного участка из кровотока артериальное давление возвращается в норму, и за зажимом внимательно следят, чтобы убедиться, что его положение сохраняется. Затем пациенту переливают несколько единиц упакованных эритроцитов для улучшения объема циркулирующей крови до нормальных значений.

Интенсивная терапия поддерживается в течение первых 24–48 часов после операции по поводу аневризмы для обеспечения адекватной оксигенации, гидратации и неврологического наблюдения. Уровень бдительности остается наиболее надежным показателем адекватной церебральной перфузии в этот период.

Прогрессирующее неврологическое ухудшение часто встречается у пациентов с аневризмами и субарахноидальным кровоизлиянием и может возникать в до- или послеоперационном периоде. Хотя вазоспазм является наиболее вероятной причиной этого ухудшения, могут быть выявлены другие общие и более поддающиеся лечению факторы, включая гипонатриемию, гипоксемию, судороги, гидроцефалию и рецидивирующее внутричерепное кровоизлияние. Если выявляется явная системная аномалия, немедленно принимаются корректирующие меры. Если причина снижения не очевидна, рекомендуется компьютерная томография.При отсутствии сгустка за этим исследованием следует провести артериографию, чтобы точно определить наличие вазоспазма.

При диагностировании вазоспазма следует начать энергичные меры, направленные на улучшение перфузии головного мозга. Пациента немедленно переводят в отделение интенсивной терапии, где начинают непрерывный мониторинг газов артериальной крови, артериального давления, давления легочного клина и внутричерепного давления. Объем циркулирующей крови увеличивается за счет добавления цельной крови, декстрана или кристаллоидов, чтобы поднять давление заклинивания легочных капилляров до высоких нормальных уровней (от 15 до 18 мм рт. Ст.).У пациентов до операции артериальное давление может достигнуть высокого нормального уровня за счет замещения объема и уменьшения дозировки гипертонических препаратов. Вызванная гипертензия (среднее артериальное давление от 110 до 120 мм рт. Ст.) С применением вазопрессоров может быть полезно у пациентов, у которых аневризмы уже удалены из кровотока [17]. Уровни оксигенации и углекислого газа поддерживаются на нормальном уровне, и любое ухудшение (↓ PO ₂ , ↑ pCO ₂ ) является показанием для интубации и полного контроля дыхания.Стероиды в высоких дозах вводятся внутривенно для борьбы с отеком мозга. Мониторинг ВЧД осуществляется с помощью внутрижелудочкового катетера, что позволяет удалить спинномозговую жидкость для дальнейшего повышения церебрального перфузионного давления.

Дальнейшие фармакологические манипуляции с вазоспастическими сосудами спорны и бездоказательны, хотя безуспешное и рефрактерное течение некоторых пациентов часто оправдывает такие отчаянные меры. Изупрел и аминофиллин путем постоянной внутривенной инфузии в настоящее время являются наиболее многообещающим доступным фармакологическим лечением [18].Этот режим ограничен частыми сердечно-сосудистыми проблемами и его неэффективностью при хроническом сужении сосудов.

Профилактика спазма сосудов теоретически более привлекательна, чем лечение уже установленного случая, а комбинация профилактического канамицина и резерпина снизила заболеваемость этим заболеванием в одной большой серии [19]. Хотя уровни циркулирующего серотонина были снижены, другие авторы не сообщали о подобном клиническом успехе [20].

АВМ

Артериовенозные мальформации могут проявляться головными болями, шумом, застойной сердечной недостаточностью, макроцефалией, гидроцефалией, судорогами, прогрессирующим снижением неврологического статуса или кровотечением.Прогрессирующую неврологическую потерю часто связывают с «кражей», но частое оперативное выявление небольших старых кровоизлияний предполагает, что субклиническое кровотечение может способствовать этому явлению.

Показания к операции основаны на тяжести предъявляемых жалоб и локализации поражающего участка. АВМ, вызывающие эпизоды, связанные с кровотечением, независимо от местоположения, должны быть строго рассмотрены для хирургического вмешательства. Менее тяжелые симптомы требуют индивидуального суждения, основанного на вероятности дальнейшей неврологической потери, вызванной хирургическим вмешательством.К поверхностному поражению правой лобной доли следует подходить более агрессивно, чем к перироландийному поражению доминантного полушария (рис. 4).

РИС. 4. АВМ. Заполнение большой сосудистой мальформации из левой задней мозговой артерии, вызывающей потерю зрения, алексию, атаксию (гидроцефалию) в результате последовательных кровоизлияний. Сверху , вид до операции — AP-боковой. Низ , вид после операции — передне-боковой.

Субарахноидальное кровоизлияние из АВМ обычно мягче, чем при аневризмах, и редко сопровождается какими-либо вазоспастическими осложнениями.Следовательно, при отсутствии опасного для жизни внутрипаренхиматозного кровоизлияния начальное течение большинства АВМ является доброкачественным. Однако долгосрочные перспективы развития АВМ часто неутешительны, поскольку основные неврологические заболевания и смертность возникают из-за повторного кровотечения, кражи или осложнений, связанных с судорогами [21, 22]. Чтобы успешно уменьшить эти отдаленные последствия, оперативное вмешательство должно полностью искоренить поражение. Глиотическая псевдокапсула часто окружает АВМ, и резекция часто возможна без ухудшения неврологического статуса [23].

Интервенционная радиология с использованием катетерной инъекции адгезивов или эмболов не показала убедительного снижения заболеваемости этими поражениями, хотя некоторые авторы считают, что предоперационная эмболизация снижает кровопотерю во время операции [24–26]. Хотя склерозирующее излучение может быть полезным в отдельных случаях, его положительные реакции могут не проявляться в течение нескольких лет.